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INFORMATION PROFESSIONNELLE

L'INSULINE PAR VOIE ORALE
Un "vaccin" contre le diabète insulino-dépendant ?

Le diabète insulino-dépendant, dit diabète de type 1, touche en France 0,3 pour mille de la population générale. Cinquante pour cent des cas surviennent avant vingt ans. Trente pour cent des cas surviennent après trente ans. L'incidence du diabète de type 1 chez l'enfant est de 7,3 nouveaux cas annuels pour 100 000 jeunes de moins de vingt ans. L'incidence est maximale entre dix et quatorze ans. Le taux de concordance, pour cette affection, atteint 35 % entre jumeaux homozygotes. Chez les apparentés du premier degré (frère, soeur, enfant), le risque de voir apparaître un diabète est de 6 %. Il y a donc près de trente fois plus de chances d'être diabétique insulino-dépendant si votre frère, votre soeur ou un de vos enfants est diabétique par rapport à la population générale. Il paraît, dès lors, logique, dans ces populations à risque, de rechercher des stigmates de cette affection auto-immune débutante et de la traiter.

Les cytokines

Ce sont des glycoprotéines qui assurent la communication et l'activation inter-cellulaire. On en dénombre près de soixante que l'on peut, de façon très arbitraire, classer en trois groupes : celles impliquées dans l'hématopoiése, celles impliquées dans la réponse immune, et celles impliquées dans l'inflammation. Il existe de très nombreux chevauchements pour l'action des différentes cytokines.

L'immunité

La réponse immunitaire est la conséquence de l'introduction dans l'organisme d'une substance reconnue par les lymphocytes. Cette réponse immunitaire est spécifique de l'Antigène (Ag) que le lymphocyte reconnaît par une portion spécifique ou épitope. Cette réponse immunitaire induit par ailleurs l'instauration d'une mémoire immunitaire en cas de réapparition de cet antigène. Le but de cette réaction immunitaire est d'éliminer l'Ag présenté.
L'organisme possède une collection de lymphocytes supérieure à 1012 dont chacun reconnaît un seul épitope.
On distingue deux types de lymphocytes : B et T. Les B lymphocytes (BL) sont caractérisés par la présence d'immunoglobulines à leur surface. C'est par celles-ci que les BL reconnaissent l'Ag qui est présenté soit en solution, soit à la surface d'autres cellules. La destruction de l'Ag est réalisée par l'intermédiaire d'une sécrétion d'anticorps produite par les plasmocytes. L'autre classe de lymphocytes est la classe des lymphocytes T (LT). Ils sont caractérisés notamment par un Ag dit CD3. Ces LT ne reconnaissent l'Ag que si celui-ci est présenté accompagné d'un Ag du complexe majeur d'histo-compatibilité de classe I ou Il.
On distingue deux grands types de LT : CD8 et CD4. Dans le cas des LT CD8, l'Ag n'est reconnu qu'associé à un Ag du complexe majeur d'histocompatibilité de classe 1. La présence de cette molécule HLA sert de marqueur du " soi ". Ces LT CD8 se différencient sous l'action de l'Ag en LT cytotoxiques restreints par le complexe majeur d'histo-compatibilité. Ils tuent les cellules présentatrices de l'Ag.
L'autre classe de LT est le LT CD4 : il reconnaît l'Ag lorsque celui-ci est associé au complexe majeur d'histo-compatibilité de classe Il (DR). Cet Ag DR n'est exprimé que sur un petit nombre de cellules : les lymphocytes B, les macrophages, les monocytes et les LT activés. Au cours de l'activation des LT CD4, l'Ag est absorbé par le macrophage. Celui-ci détruit l'Ag et va exprimer l'épitope de celui-ci associé à l'Ag HLA de classe II à sa surface. Cela active le LT CD4 spécifique de l'Ag. Le macrophage produit par ailleurs de l'interleukine 1 (IL 1) qui sur ce LT CD4 activé va amener une production par ce dernier d'IL 2 et de son récepteur. Cet IL 2 va " multiplier " les LT CD4 activés.
On distingue depuis peu deux grands groupes de LT CD4. Les LT CD4 dits TH1 sont caractérisés par une production de cytokines proinflammatoires.
L'autre groupe de LT CD4 est dit TH2. Ils produisent, en particulier, des cytokines ayant des effets inhibiteurs sur le macrophage et sont donc anti-inflammatoires. Cet aspect de l'immunologie n'est pas pour surprendre avec d'emblée présence d'un système activateur et d'un système freinateur de l'immunité comme cela se voit également dans la coagulation dès l'apparition d'un saignement.

MediaMed Informations en endocrinologieConséquences de la différenciation TH1-TH2 dans la prise en charge de certaines affections auto-immunes type diabète de type 1
L'insulité

Dans le diabète insulino-dépendant, les îlots de Langherans, producteurs d'insuline, sont détruits par les LT activés. On peut déclencher un diabète chez un animal sain en lui transférant des LT provenant d'un animal diabétique.
Le système immunitaire associé au tube digestif est le lieu de rencontre entre d'innombrables Ag extérieurs introduits par voie orale et l'organisme. Les aliments protéiques absorbés sont potentiellement antigéniques. Pourtant il n'y a pas de réaction immunologique "agressive". En effet, le long du tube digestif, les LT présents sont principalement de type TH2. Ils sécrètent donc principalement des immuno-suppressives. C'est de ces données que l'on peut conclure à priori : si un Ag est introduit par voie digestive, il déclenche une réaction immunologique de type immuno-suppressive ou tolérante vis-à-vis de cet Ag.
L'ovalbumine est très antigénique. Des souris sont nourris avec de l'ovalbumine puis on leur injecte par voie sous-cutanée de l'ovalbumine : aucune réaction ne se produit. Si l'ovalbumine par voie sous-cutanée est associée à de la protéine basique de myéline, il n'y a, là également, aucune conséquence. S'il n'y avait pas eu d'alimentation préalable par de l'ovalbumine, le rat développerait une encéphalite allergique expérimentale par immunisation vis-à-vis de la protéine basique de myéline. L'explication de ce phénomène est la suivante : la sécrétion de cytokines anti-inflammatoires par les lymphocytes TH2 préalablement sensibilisés par l'ovalbumine au niveau digestif va avoir un effet régional au site d'injection sous-cutanée ovalbumine + protéine basique de myéline. Ces cytokines empêchent l'immunisation vis-à-vis de la protéine basique de myéline. La souris NOD fait spontanément des diabète de type 1. Si, dès son plus jeune âge, elle est "sensibilisée" par voie digestive à l'insuline, elle va donc produire des LT qui, en présence d'insuline, vont libérer des cytokines anti-inflammatoires. Cette immunisation vis-à-vis de l'insuline évite aux souris NOD, préalablement traitées avec de l'insuline orale, l'apparition d'un diabète de type 1 ou arrête son évolution. Chez l'homme : un essai thérapeutique est débuté en France pour stopper le diabète de type 1 en utilisant cette administration d'insuline par voie orale. Quatre-vingts personnes sur le territoire ont déjà été incluses sur un total requis de cent cinquante.

Un espoir thérapeutique parait s'ouvrir pour diverses maladies auto-immunes dont le diabète de type 1. Il repose sur la possibilité de création d'une immuno-modulation spécifique, induite par une immunisation de type TH2 au niveau digestif.


Jean-Dominique Gheerbrant

DOUZIEME JOURNEE ARRAGEOISE D'ACTUALITE MEDICO-CHIRURGICALE
Samedi 31 janvier 1998

Source INTERMEDIC APICEM 28 02 98

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